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易栓症流产与肝素+治疗 ——宁波华信医院生殖医学专家单洋淼 一、易栓症所致流产的病理机制 易栓症亦称血栓前状态，是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调，表现为凝血功能异常增高和纤溶功能降低的一种病理过程，容易导致血栓形成的多种血流学改变，包括血管内皮细胞受损，血小板活化，凝血因子含量增高或活化，抗凝因子含量减低或结构异常，纤溶因子减少或功能减弱，血液粘度增高或血流减慢等。 易栓症可能导致子宫胎盘血流状态改变，微血栓形成，绒毛梗塞及蜕膜血管纤维样坏死，从而引起胚胎缺血缺氧，最终发育不良及流产，也增加了胎儿宫儿生长受限，胎死宫内，早产、先兆子痫，胎盘早剥等的风险。近年认为复发性自然流产与易栓症密切相关。
根据病因不同，易栓症主要分为遗传性和获得性两大类。 （一）遗传性易栓症 由于凝血、抗凝和纤溶相关的基因突变造成，多为常染色体显性遗传。常见的有以下几种：
（二）获得性易栓症 主要是抗磷脂综合征（APS）获得性高HCY血症以及各种引起血液高凝状态的疾病等。 1.抗磷脂综合征 是指抗磷脂抗体（APA）与不良妊娠结局和血管内血栓到形成之间密切相关的综合征。该类不良结局包括10周前连续的胎儿丢失，孕34周前的早产，要占复发性流产的15%，是复发性流产最重要的可治病因之一。APA包括心磷脂抗体（ACAB）狼疮抗凝物（LAAb）抗β-2糖蛋白抗体。最近还有学者推荐抗凝血酶原/磷酰丝氨酸抗体（AFⅡ/PS）作为APS的新标记。APA引起血栓形成主要涉及内皮细胞、单核细胞、血小板的激活。
最常见的原因是食物中缺乏HCY代谢中必需的辅助因子，如叶酸、维生素B6或维生素B12。 文献报导8%-42%的复发性流产患者可测得APA阳性。APA阳性患者胎儿丢失风险增加3-9倍。如果不及时用药物治疗，则自然性流产率可达90%。 APA导致病理妊娠的主要机制是：抑制滋养细胞功能和分化；在母胎界面激活补体途径导致局部炎症反应及妊娠子宫胎盘血管系统血栓形成，使胚胎缺血死亡而流产；损害控制内膜蜕膜化的信号传导机制。 三、磷脂综合的诊治： 磷脂综合征是易栓症复发性流产中至关重要的病因。临床常检查血中：常规凝血功能测定，血液流变学测定，血小板激活的分子标志物，血管内皮细胞损伤的分子标志物，凝血因子活化标志物，纤溶系统，纤维一抗纤溶复合物标志物等。目前最常见的是一查ACAB（抗心磷脂抗体）、D二聚体、凝血系例、HCY等。
1.普通肝素 主要通过与ATⅢ结合，增强其抑制活化凝血因子Ⅱ凝血因子Ⅸ，凝血因子Ⅹ，凝血因子Ⅺ和凝血因子Ⅻ的作用，阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血活酶的形成，抑制凝血酶的产生和作用，阻碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。普通肝素（UFH）还可促进内皮细胞合成并释放组织因子途径抑制因子，与凝血因子Xa形成复合物或直接与组织因子结合来抑制外源性凝血途径。但是用于治疗复发性流产，多用低分子肝素（LMWH）。低分子肝素是通过酶或化学解聚产生的小分子片段，分子质量相当于普通肝素的1/3,主要成分为葡萄胺聚糖。与普通肝素比，在达到有效的抗血栓作用的同时可以减少出血等不良反应，较少与血小板及血小板因子Ⅸ结合，不易引起血小板减少。与血浆非特异性蛋白，内皮细胞及巨噬细胞的亲和性低，在体内有更稳定的量效关系，生物利用度高达90%左右；具有更高的促进内皮细胞合成释放组织因子途径抑制物的活性；可以刺激内皮细胞合成释放组织型纤溶酶原激活物并促进纤溶酶原向纤溶酶转化；能减少内皮细胞黏附对分子的表达，发挥抗炎作用，阻断补体的激活，促进滋养细胞增殖和分化，通过抗氧化作用调节细胞凋亡，增加早孕期绒毛外滋养层细胞的侵袭能加。 低分子肝素多用皮下注射，一般每天用一次。主要通过肾脏代谢，不通过胎盘，也不分泌于乳汁中。目前国内外主要的低分子肝素（LMWH）有达肝素，依诺肝素，那屈肝素，帕肝素和亭扎肝素等。本院进的是那屈肝素。 低分子肝素与普通肝素比，不良反应明显减少，主要有过敏、出血、血小板减少及骨质疏松等，但均不严重。用药期间监测有无出血及抗凝血因子Xa，血小板计数。D-二聚体等。据多中心研究，未见骨密度显著下降。钙剂及维生素D有助于预防骨质疏松。低分子肝素不通过胎盘屏障，也不分泌于乳汁，不会增加胎儿、新生儿畸形、出血的风险。 治疗易栓性流产，除常用低分子肝素治疗外，还常合用阿司匹林。阿司匹林可以通过不可逆地抑制环氧化酶Ⅰ（CDX-1）的活性发挥抗血小板聚集作用，并且抑制血小板内前列腺素合成酶的活性，从而对抗血小板聚集和血栓形成。小剂量用药用于防止血栓形成。还能抑制组织中前列腺素的合成，抑制子宫痉挛性收缩。阿司匹林无致畸作用。磷脂综合征，用阿司匹林一直可用及临床产前一周停药。 因此，低分子肝素和低剂量阿司匹林是治疗磷脂综合征所至易栓症流产的最常用的治疗方案，也是目前公认的最有效治疗方案，可降低妊娠丢失率50%以上。据报道，低分子肝素加阿司匹林治疗复发性流产后活胎率可达80-84%。 在用低分子肝素和阿司匹林治疗外，对于一种存在自身免疫性病因时，可以酌加皮质激素，免疫球蛋白等治疗。 |
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